Die Etablierung neuer therapeutischer Wirkprinzipien der akuten Nierenschädigung (ANS) auf dem Boden der EPC-vermittelten Nephroprotektion.

 

Die Häufigkeit der nosokomialen akuten Nierenschädigung nimmt weltweit zu. In Mitteleuropa entwickeln derzeit tatsächlich bis zu 18% (!) aller stationär behandelten Patientinnen / -en eine variable akute Nierenfunktionseinschränkung während des Krankenhausaufenthaltes. Diese Häufigkeitszunahme resultiert wesentlich aus dem Anstieg des Altersdurchschnittes der Bevölkerung sowie der damit einhergehenden Zunahme an kumulativer Morbidität. Gleichwohl konnte die Prognose der ANS in den letzten 20 Jahren trotz zahlreicher Fortschritte auf den Gebieten der Intensiv- und Nierenersatztherapie nur sehr unwesentlich reduziert werden. Auf Intensivstationen versterben auch aktuell noch zwischen 40 und 50% aller Betroffenen (Abbildung 1). Es lässt sich mit Recht behaupten, dass folgende zwei Ziele weiterhin zu den fundamentalen Herausforderungen der nephrologischen Grundlagenforschung weltweit gehören:

 

  1. Identifizierung von potenteren Indikatoren einer frühen ANS

  2. Identifizierung von konservativen Maßnahmen mit proregenerativer Wirkung

Wir hoffen, mit unseren Untersuchungen das konservative management der ANS zu verbessern (Ziel 2).

Abbildung 1: Epidemiologie der nosokomialen ANS in Mitteleuropa (siehe Text).

Häufigste Ursache der ANS ist eine passagere Minderdurchblutung der Niere (ischämische ANS). Wiewohl jede Ischämie vor allem die renalen Tubuli schwer in Mitleidenschaft ziehen kann, finden im Organ doch zwei weitere Ereignisse statt, welche vor allem für die Dynamik der Nierenerholung von großer Bedeutung sind: eine Entzündungsreaktion im Interstitium sowie eine peritubuläre Mikrovaskulopathie (MV). Letztere kommt in einer anhaltenden Obturation / Okklusion kleiner Blutgefäße zum Ausdruck und verursacht eine, über das Ischämieende hinausgehende Minderversorgung des Parenchyms. Die dynamischen funktionellen und strukturellen Veränderungen der kleinen Blutgefäße haben zahlreiche Ursachen (Abbildung 2), die Reversibilität der Mikrovaskulopathie hängt von Dauer und Schwere der Ischämie ab. Kurzfristig verursacht die MV eine verzögerte Organerholung; mittel- bis längerfristig steigert sie das Risiko für die chronische Niereninsuffizienz. Ursache ist dabei die anhaltende Rarefizierung der peritubulären Mikrovaskulatur, verbunden mit eine mesenchymalen Transition des Endothel. Letztere begünstigt die Organfibrosierung.

B

A

Abbildung 2: (A) - Determinanten der postischämischen Mikrovaskulopathie (aus Patschan, Kribben, Müller - AJP 2016). (B) - konfokale Analyse der endothelial-mesenchymalen Transition einer kleinen peritubulären Arterie (aus Patschan et al., AJP 2013; grün: alpha-smooth muscle actin, rot: CD31, gelb: overlap, blau: Zellkerne) 

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die postischämischen mikrovaskulären Funktionsstörungen mit Hilfe systemisch applizierter early Endothelial Progenitor Cells (tierexperimentelle Daten) reduziert werden können, wodurch sich das Organ insgesamt rascher erholt. Endothelvorläuferzellen stehen somit als potentiell neues tool zur Behandlung der ANS zur Verfügung. Allerdings ist deren Anwendung im nephrologischen Alltag in absehbarer Zeit voraussichtlich nicht umsetzbar. Die genauen Gründe sollen hier nicht näher diskutiert werden. In jedem Fall könnte jedoch ein Transfer der Wirkprinzipien von eEPCs in die nephrologische Medizin gelingen. Dieser Transfer soll durch unsere Untersuchungen ermöglicht werden.

 

Thematische Publikationen:

 

  1. D. Patschan, K. Schwarze, B. Tampe, M. Zeisberg, S. Patschan, and G. A. Müller, “Endothelial Colony Forming Cells (ECFCs) in murine AKI - implications for future cell-based therapies,” BMC Nephrol., vol. 18, no. 1, p. 53, Feb. 2017.

  2. D. Patschan, A. Kribben, and G. A. Müller, “Postischemic microvasculopathy and Endothelial Progenitor Cell-based therapy in ischemic AKI - update and perspectives,” Am. J. Physiol. Renal Physiol., p. ajprenal.00232.2016, May 2016.

  3. D. Patschan, K. Schwarze, E. Henze, S. Patschan, and G. A. Müller, “Endothelial-to-Mesenchymal Transition and endothelial cilia in EPC-mediated postischemic kidney protection,” Am. J. Physiol. Renal Physiol., p. ajprenal.00306.2015, Jan. 2016.

  4. D. Patschan, K. Schwarze, E. Henze, S. Patschan, and G. A. Müller, “Endothelial autophagy and Endothelial-to-Mesenchymal Transition (EndoMT) in eEPC treatment of ischemic AKI,” J. Nephrol., Aug. 2015.

  5. D. Patschan, K. Schwarze, E. Henze, J. U. Becker, S. Patschan, and G. A. Muller, “eEOC-mediated modulation of endothelial autophagy, senescence, and EnMT in murine diabetic nephropathy,” Am J Physiol Ren. Physiol, Jul. 2014.

  6. D. Patschan et al., “Angiopoietin-1 treated early endothelial outgrowth cells (eEOCs) are activated in vitro and reduce renal damage in murine acute ischemic kidney injury (iAKI),” BMC Nephrol, vol. 14, p. 227, Oct. 2013.

  7. D. Patschan et al., “Angiopoietin-2 modulates eEOC-mediated renoprotection in AKI in a dose-dependent manner,” J Nephrol, p. 0, Mar. 2013.

  8. D. Patschan et al., “Bone Morphogenetic Protein-5 and early Endothelial Outgrowth Cells (eEOCs) in acute ischemic kidney injury (AKI) and 5/6-chronic kidney disease,” Am J Physiol Ren. Physiol, p. F1813, 2013.

  9. D. Patschan et al., “The hormone Melatonin stimulates renoprotective effects of early outgrowth endothelial progenitor cells in acute ischemic kidney injury,” Am J Physiol Ren. Physiol, vol. 302, pp. F1305–F1312, Feb. 2012.

  10. D. Patschan et al., “Epac-1 activator 8-O-cAMP augments renoprotective effects of syngeneic [corrected] murine EPCs in acute ischemic kidney injury,” Am J Physiol Ren. Physiol, vol. 298, pp. F78-85, Jan. 2010.

  11. D. Patschan, S. Patschan, G. G. Gobe, S. Chintala, and M. S. Goligorsky, “Uric acid heralds ischemic tissue injury to mobilize endothelial progenitor cells,” J. Am. Soc. Nephrol. JASN, vol. 18, pp. 1516–1524, 2007.

  12. D. Patschan, K. Krupincza, S. Patschan, Z. Zhang, C. Hamby, and M. S. Goligorsky, “Dynamics of mobilization and homing of endothelial progenitor cells after acute renal ischemia: modulation by ischemic preconditioning,” Am J Physiol Ren. Physiol, vol. 291, pp. F176-185, 2006.

  13. D. Patschan, M. Plotkin, and M. S. Goligorsky, “Therapeutic use of stem and endothelial progenitor cells in acute renal injury: ça ira,” Curr. Opin. Pharmacol., vol. 6, pp. 176–183, Apr. 2006.